Trazar la heterogeneidad de las células tumorales en el cáncer de próstata resistente a la castración

This story was published in English on September 18th, 2024.

Las terapias dirigidas contra el cáncer forman parte de un campo de enfoques terapéuticos eficaces en expansión. Mientras que los medicamentos quimioterapéuticos anteriores mataban de manera indiscriminada las células que se reproducían con rapidez, los nuevos enfoques de la “medicina de precisión” intentan dirigirse a las diferencias específicas entre las células tumorales y las normales. En pocas palabras, las terapias dirigidas son aquellas que “requieren la expresión del antígeno diana en las células cancerosas (para garantizar la reducción o eliminación del tumor)”, afirmó el equipo de investigación del Centro Oncológico Fred Hutchinson y de institutos colaboradores. El Dr. Michael Haffner, profesor adjunto de las Divisiones de Biología Humana e Investigación Clínica, estudia la heterogeneidad tumoral, es decir, el concepto de que las células que forman un tumor difieren entre sí a muchos niveles. Por ejemplo, a nivel de las distintas proteínas que presentan en su superficie. A la heterogeneidad tumoral se le considera cada vez más un factor involucrado en la resistencia a los medicamentos. El Dr. Haffner y sus colegas querían comprender mejor la heterogeneidad tumoral y el panorama de los marcadores en la superficie celular en el cáncer de próstata, el segundo tipo de cáncer más común en los Estados Unidos. A partir de su análisis de muestras de pacientes y de los modelos animales de cáncer de próstata, el equipo de investigación descubrió que las proteínas de la superficie de dos tipos de cáncer de próstata avanzado o resistente a la castración presentan más heterogeneidad de lo que se pensaba y, lo que es más importante, que varias dianas terapéuticas clave no se expresan de forma sistemática en todas las células de un mismo tumor. En su lugar, identificaron otras características tumorales que podrían actuar como dianas con amplios efectos terapéuticos para dichos cánceres de próstata resistentes a la castración. Sus hallazgos se publicaron en la revista PNAS.

La resistencia a una terapia dirigida contra el cáncer adopta dos formas principales. La primera es la resistencia convencional, en la que ocurre una mutación en la diana a la que se dirige un medicamento, de modo que este ya no pueda inhibir la función oncogénica (causante del cáncer) de la proteína. La segunda forma de resistencia, la plasticidad del linaje, es un poco más matizada. En esta, las células tumorales se adaptan de varias maneras para superar el estrés celular, incluido el estrés que provoca un producto terapéutico, pero también el estrés ambiental de la invasión tumoral y la metástasis. Esta última forma de resistencia puede deberse a que la heterogeneidad tumoral permite que algunas células tumorales superen ciertas tensiones y mantengan el crecimiento tumoral a pesar de las condiciones de estrés. Las investigaciones han demostrado que los cánceres de próstata resistentes a la castración presentan cierto nivel de heterogeneidad tumoral en los marcadores de superficie celular, pero para definir mejor cada linaje celular dentro de un tumor era necesario profundizar más en la observación.

“Para comprender cómo varían los marcadores del linaje a lo largo de la evolución de la plasticidad en el linaje en el cáncer de próstata, hicimos análisis unicelulares de 21 biopsias de tumores de próstata humanos y de dos modelos con ratones genéticamente modificados, junto con análisis de micromatrices tisulares en 131 muestras tumorales”, explicó el equipo de investigación. Su trabajo previo con un conjunto más reducido de biopsias de cáncer de próstata resistente a la castración identificó las vías de comunicación celular JAK-STAT y FGFR como primordiales para la plasticidad. La familia de proteínas STAT son factores de transcripción que activan la expresión de genes específicos implicados en numerosos procesos celulares. “Ya que pronosticamos que la plasticidad del linaje probablemente esté impulsada por las redes de factores de transcripción (TF), nos centramos en las redes de regulación génica (GRN) compartidas y únicas entre las muestras”, comentó el equipo de investigación. A partir de su exhaustiva investigación de múltiples tipos de muestras, pudieron caracterizar varios linajes nuevos en cánceres de próstata resistentes a la castración, entre ellos los GRN específicos de adenocarcinomas o cánceres de próstata neuroendocrinos. “Nuestros hallazgos ofrecen un atlas completo de la heterogeneidad progresiva en el cáncer de próstata en fase avanzada”, concluyó el equipo. En el futuro, este atlas de GRN podría utilizarse como herramienta para clasificar cánceres de próstata con el fin de personalizar mejor los planes de tratamiento para cada paciente. Es importante destacar que “este estudio es un trabajo de gran colaboración en el que participó personal de investigación del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, la Universidad de Washington y Fred Hutch”, elogió el Dr. Haffner. “El proyecto reunió bioespecímenes muy singulares y conocimientos técnicos y analíticos de las distintas instituciones”.

La investigación destacada recibió financiamiento de los Institutos Nacionales de la Salud, el Instituto de Investigación del Cáncer de Próstata, la Fundación del Cáncer de Próstata, el Fondo Burroughs Wellcome, la Fundación Nacional de Investigación de Corea, el Departamento de Defensa, la Fundación Benéfica Doris Duke, la Fundación V y el Consorcio Starr contra el Cáncer.

Los doctores Lawrence True, Peter Nelson y Michael Haffner, integrantes de Fred Hutch/University of Washington/Seattle Children's Cancer Consortium, contribuyeron a este trabajo.

Zaidi S, Park J, Chan JM, Roudier MP, Zhao JL, Gopalan A, Wadosky KM, Patel RA, Sayar E, Karthaus WR, Kates DH, Chaudhary O, Xu T, Masilionis I, Mazutis L, Chaligné R, Obradovic A, Linkov I, Barlas A, Jungbluth AA, Rekhtman N, Silber J, Manova-Todorova K, Watson PA, True LD, Morrissey C, Scher HI, Rathkopf DE, Morris MJ, Goodrich DW, Choi J, Nelson PS, Haffner MC, Sawyers CL. 2024. Single-cell analysis of treatment-resistant prostate cancer: Implications of cell state changes for cell surface antigen-targeted therapies. Proc Natl Acad Sci USA. 121(28):e2322203121.

Este artículo fue traducido de la versión original en inglés al español por Ángela María Carvajal con la revisión de Adriana Nodal-Tarafa en coordinación con las escritoras actuales Joselyn Landazuri y Annabel Olson.