Sacituzumab govitecán para el cáncer de mama metastásico triple negativo

De la Dra. Sara Hurvitz, División de Investigación Clínica

This story was published in English on May 24th, 2024.

Cuando una terapia nueva casi duplica la tasa de supervivencia de la atención estándar actual, ¡es hora de prestar atención! Muchas personas probablemente conozcan al menos a alguien con cáncer de mama, ya que es la segunda causa de cáncer entre las mujeres en Estados Unidos. Aunque la incidencia del cáncer de mama entre las mujeres aumenta cada año aproximadamente un 0.6 %, varias terapias eficaces en uso clínico han contribuido a la reducción constante de las muertes por esta enfermedad desde los años noventa. A pesar de estos avances terapéuticos, el cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés) sigue siendo un tipo de cáncer de mama especialmente difícil de tratar, y las tasas de supervivencia a la enfermedad metastásica siguen siendo bajas. Para afrontar la necesidad de nuevas terapias contra el TNBC metastásico (mTNBC, por sus siglas en inglés) se probó una nueva clase de conjugado anticuerpo-fármaco. La terapia con sacituzumab govitecán (SG) se diseñó para interactuar con una proteína de membrana común en las células mTNBC y administrarles una carga activa de quimioterapia a esas células en particular. Dos publicaciones en la revista Journal of Clinical Oncology, una en 2021 y otra en 2024, demuestran la eficacia y la seguridad de un ensayo clínico de fase III del tratamiento de mTNBC con SG. Los datos del ensayo mostraron una tasa de supervivencia general de aproximadamente 7 meses con distintas quimioterapias y de casi 12 meses para quienes recibieron tratamiento con la nueva terapia SG. “Es el primer estudio que demuestra que, en comparación con la atención estándar con quimioterapia de un solo agente, un conjugado anticuerpo-fármaco mejora los resultados para pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo, incluida la supervivencia general”, mencionó la Dra. Sara Hurvitz, autora principal de estas publicaciones y actual Directora de la División de Investigación Clínica del Fred Hutchinson Cancer Center.

Se cree que la terapia con SG de conjugado anticuerpo-fármaco (ADC, por sus siglas en inglés) funciona al interactuar primero con el antígeno 2 de la superficie celular del trofoblasto (Trop2), el cual expresan más del 80 % de los TNBC. Esta "señal localizadora" de Trop-2 ayuda a la parte con el anticuerpo en el fármaco, es decir el sacituzumab, a reconocer la ubicación de las células cancerosas afectadas. La segunda función de la terapia con SG es liberar el fármaco citotóxico, es decir el destructor de células, en estas zonas tumorales. Como probablemente usted ya lo habrá adivinado, ese es el govitecán. La seguridad para las personas y la eficacia contra el mTNBC de esta nueva terapia con SG se evaluó en un ensayo clínico de fase III en el que participaron 529 pacientes con mTNBC; 262 pacientes recibieron el tratamiento de elección del médico (TPC, por sus siglas en inglés) y 267 recibieron la terapia con SG. Después de finalizar el ensayo clínico, se calculó la mediana de meses de supervivencia sin progresión (SSP) y supervivencia general. De los resultados se resalta una mejora impresionante de 1.7 a 4.8 meses en la SSP y otra de 6.9 a 11.8 meses en la supervivencia general con la nueva terapia SG en comparación con el TPC. El descubrimiento de que la terapia con SG casi duplica la supervivencia de pacientes con mTNBC en comparación con otras quimioterapias no pasó desapercibido; y su uso inmediato en Estados Unidos y otros países se aprobó rápidamente.

Las personas con mTNBC recibieron tratamiento de elección del médico (TPC) o la nueva terapia con el conjugado anticuerpo-fármaco sacituzumab govitecán (SG). Se registraron la tasa de supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia general (Sup Gen) de la cohorte de 529 pacientes. Las medianas de supervivencia sin progresión y supervivencia general se indican con líneas grises discontinuas. Muestran un aumento de 3.1 y 4.9 meses respectivamente para el grupo con SG en comparación con el grupo con TPC.
Las personas con mTNBC recibieron tratamiento de elección del médico (TPC) o la nueva terapia con el conjugado anticuerpo-fármaco sacituzumab govitecán (SG). Se registraron la tasa de supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia general (Sup Gen) de la cohorte de 529 pacientes. Las medianas de supervivencia sin progresión y supervivencia general se indican con líneas grises discontinuas. Muestran un aumento de 3.1 y 4.9 meses respectivamente para el grupo con SG en comparación con el grupo con TPC. Imagen extraída de la publicación

Se realizaron también más comparaciones de varios esquemas de quimioterapia con la terapia SG, con grupos de pacientes según su abundancia de la proteína Trop2, para determinar si la terapia SG es más eficaz contra las células cancerosas mTNBC que expresan abundantemente el factor de localización Trop2. “Para nuestra sorpresa, aunque este ADC [quimioterapia con SG] se dirige a Trop2, su beneficio fue significativo en comparación con la quimioterapia de atención estándar independientemente de la expresión de Trop2”, comentó la Dra. Hurvitz. Esta importante observación sugiere que “no es necesario realizar pruebas de expresión de Trop2 a la hora de seleccionar pacientes para esta terapia”.
Sin embargo, “los resultados nos llevan a preguntarnos, ¿por qué un ADC dirigido contra un antígeno tumoral funciona mejor que la quimioterapia, incluso en tumores de expresión baja o moderada?”, añadió Hurvitz. La Dra. explicó una posibilidad: “Probablemente tenga que ver con la potencia de la carga activa de quimioterapia y con el hecho de que el enlace hidrolizable no requiere que la célula cancerosa que expresa Trop2 absorba el ADC para liberar la carga activa de quimioterapia". Así, un tumor con expresión heterogénea de Trop2 expuesto al ADC puede expresarla lo suficiente para que el ADC penetre en la región del tumor, permitir la liberación de la carga activa y provocar la muerte de células tumorales con niveles variables de expresión de Trop2 (el llamado efecto espectador)”. Por lo tanto, un poco de proteína Trop2 en las células cancerosas puede bastar de sobra para reclutar a las bombas de terapia SG a las áreas tumorales generales para la destrucción regional de células al liberarse la terapia citotóxica. En apoyo a la generación continua de nuevas terapias contra el mTNBC y la identificación de dificultades con los ADC, el objetivo de la labor actual del Dr. Patrick Paddison, profesor de biología humana, y la Dra. Darien Reed Perino, médica e investigadora adjunta en la División de Investigación Clínica del Fred Hutchinson Cancer Center, es evaluar los mecanismos de respuesta y resistencia a los ADC dirigidos a Trop2.
Este ensayo clínico de fase III confirma la seguridad y eficacia de la SG para el mTNBC; su rápida aplicación beneficiará a muchas personas, independientemente de la abundancia de la proteína Trop2 en sus células cancerosas. Este conjugado anticuerpo-fármaco es el primero que se utiliza en el tratamiento del mTNBC y su éxito al duplicar la supervivencia sin progresión y la supervivencia general podría hacer que aumente la investigación de otros ADC para tratar al mTNBC.


La investigación destacada recibió el financiamiento de Gilead Sciences, Inc.

La Dra. Sara Hurvitz, integrante del Fred Hutch/University of Washington/Seattle Children's Cancer Consortium, contribuyó a este trabajo.

Bardia A, Rugo HS, Tolaney SM, Loirat D, Punie K, Oliveira M, Brufsky A, Kalinsky K, Cortés J, Shaughnessy JO, Diéras V, Carey LA, Gianni L, Piccart-Gebhart M, Loibl S, Yoon OK, Pan Y, Hofsess S, Phan SC, Hurvitz SA. 2024. Final Results From the Randomized Phase III ASCENT Clinical Trial in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer and Association of Outcomes by Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 and Trophoblast Cell Surface Antigen 2 Expression. J Clin Oncol. 29:JCO2301409.

Este artículo fue traducido de la versión original en inglés al español por Ángela María Carvajal con la revisión de Adriana Nodal-Tarafa en coordinación con las escritoras actuales Joselyn Landazuri y Annabel Olson.