This story was published in English on May 22nd, 2024.
Desde hace algún tiempo, investigadores de todo el mundo averiguan la importancia del microbioma intestinal (el conjunto de bacterias, virus y hongos de nuestro organismo) y su papel en el cáncer.
En una reciente publicación en Nature, un equipo de investigación de Fred Hutch informó que un subtipo específico de Fusobacterium nucleatum(Fn), una bacteria que se encuentra habitualmente en la boca, tiene el potencial genético de viajar hasta el intestino y crecer dentro de los tumores de cáncer colorrectal (CCR).
“El desarrollo de la bacteria Fusobacterium nucleatum, que suele encontrarse en la cavidad bucal humana, en los tumores colorrectales, se descubrió hace más de una década”, señaló la Dra. Martha Zepeda Rivera, científica de Fred Hutch y autora principal del estudio. “Desde entonces, esta asociación se ha reproducido en estudios realizados en todo el mundo”. Si bien la Fn ha sido identificada como una nueva bacteria asociada al cáncer, aún no se han identificado los subtipos que contribuyen al CCR. “Se desconocía si todos los subtipos de F. nucleatum presentes en la boca contribuyen al cáncer colorrectal (CCR)”, agregó la Dra. Zepeda Rivera.
La Fn rara vez se detecta en el tracto gastrointestinal inferior de personas sanas y, sin embargo, prospera en los tumores del CCR. Esto indica que la Fn debe viajar desde la cavidad oral hasta el tracto gastrointestinal inferior y encontrar su hogar dentro de los tumores de CCR. Ahora, usted se preguntará, ¿cuáles son los subtipos de Fn que están presentes en los tumores de CCR? La Dra. Zepeda Rivera y sus colegas separaron y secuenciaron cepas de Fn aisladas del tejido tumoral de pacientes con CCR, y cepas de Fn aisladas de la cavidad oral de personas sanas, como grupo comparativo. Descubrieron que la subespecie que se desarrolla en los tumores de CCR es Fn animalis (Fna). La Dra. Zepeda Rivera y sus colegas profundizaron su investigación para identificar los subtipos (clados) de Fn dentro de la subespecie Fna. Se encontraron dos clados: Fna clado 1(Fna C1) y Fna clado 2 (Fna C2). Sin embargo, al compararlos, sólo el Fna C2 se desarrollaba en los tumores de CCR. “Aunque ambos clados de Fna están presentes en la cavidad oral sin grandes diferencias, sólo Fna C2 está significativamente asociado con el nicho del CCR”, declaró el equipo de investigación. “Nuestro trabajo analizó la considerable diversidad genómica y fisiológica dentro de las especies de F. nucleatum e identificó el clado concreto que prospera en los tumores de CCR, al que denominamos Fna C2. Esto es importante porque permite que el sector se centre en este subtipo altamente virulento para llevar a cabo estudios mecanísticos que informen los esfuerzos diagnósticos y terapéuticos”, comentó la Dra. Zepeda Rivera.
Una vez que se descubrió que Fna C2 se desarrolla en los tumores del CCR, la Dra. Zepeda Rivera se propuso entender qué tenía de especial este clado que le permite colonizar los tumores de CCR, en comparación con los otros clados. Diferentes análisis revelaron diferencias genéticas entreFnaC1 y Fna C2. Por ejemplo, los factores necesarios para la invasión celular estaban presentes en Fna C2 pero no en Fna C1. Además, “los tamaños de genoma de Fna C1 y Fna C2 eran similares, aunque Fna C2 tenía un genoma accesorio mayor, lo que sugiere que las cepas Fna C2 albergan otros factores genéticos que pueden ser beneficiosos durante la colonización de tumores de CCR”. Análisis adicionales de los genes accesorios de Fna C2 mostraron diferencias en el potencial metabólico. Estos hallazgos indicaron que “la patoadaptación de Fna C2 al nicho del CCR es multifactorial, y además de los factores de virulencia general de Fn, está potencialmente facilitada por capacidades metabólicas mejoradas”. Para comprobar si los procesos metabólicos son importantes para el desarrollo de Fna C2 en el CCR, la Dra. Zepeda Rivera se centró en los genes de Fna C2 implicados en el metabolismo de la etanolamina y el 1,2-propanediol, ausentes en Fna C1. El análisis de secuenciación del ARN reveló que la exposición a estos metabolitos (etanolamina y 1,2-propanediol) inducía la expresión de estos operones de utilización y, lo que es más importante, regulaba al alza la expresión de los factores virulentos de Fna C2 necesarios para la colonización.
El potencial metabólico mejorado de Fna C2 en comparación con Fna C1 se validó en un modelo con ratones con CCR. El análisis de metabolitos del tejido intestinal reveló que los metabolitos implicados en la agresión oxidativa, la inflamación y la progresión tumoral, estaban enriquecidos en los ratones tratados con Fna C2, en comparación tanto con los ratones tratados con Fna C1 como con los del grupo comparativo. Estos resultados demostraron la “capacidad de FnaC2, pero no de Fna C1, de afectar metabólicamente al medio intestinal hacia condiciones prooncogénicas”. De acuerdo con estas observaciones, el número de adenomas intestinales fue mayor en los ratones que recibieron Fna C2 que en aquellos con Fna C1 o pertenecientes al grupo comparativo. En comparación, el perfil del metabolito intestinal de Fna C1 se superpuso con el del grupo comparativo y no se observaron diferencias significativas en el número de adenomas intestinales entre ratones tratados con Fna C1 o los del grupo comparativo.
Por último, la Dra. Zepeda Rivera verificó el desarrollo de Fna C2 en cohortes humanas con CCR. Una vez más, se observó que sólo Fna C2 estaba altamente expresado en el tejido tumoral del CCR en comparación con tejidos adyacentes normales. En conjunto, el trabajo de la Dra. Zepeda Rivera demostró “la mayor virulencia y potencial tumorigénico deFna C2 en comparación con Fna C1”. Además, estos hallazgos sugieren que enfocarse en Fna C2 puede ser una posible estrategia para el diagnóstico y el tratamiento del CCR.
Actualmente, la Dra. Zepeda Rivera está trabajando para “caracterizar con más precisón el clado FnaC2 con el fin de aumentar nuestra comprensión de cómo se traslada desde la cavidad oral hasta los tejidos tumorales, y si este subgrupo es también dominante en otros tipos de cáncer asociados con la presencia de F. nucleatum”. Así que, ¡manténgase alerta a las novedades!
Esta investigación ha sido financiada por el Instituto Nacional de Investigación Dental y Craneofacial de los Institutos Nacionales de la Salud, el Instituto Nacional del Cáncer, la W.M. Keck Research Foundation [Fundación de Investigación W.M. Keck], la Washington Research Foundation Postdoctoral Fellowship [Beca Postdoctoral de la Fundación de Investigación de Washington] y el Bio & Medical Technology Development Program of the National Research Foundation [Programa de Desarrollo de Tecnología Biomédica de la Fundación Nacional de Investigación] financiado por el gobierno de Corea.
La Dra. Susan Bullman y el Dr. Chris Johnston, integrantes de Fred Hutch/University of Washington/Seattle Children's Cancer Consortium, han contribuido con este trabajo.
Zepeda-Rivera M, Minot SS, Bouzek H, Wu H, Blanco-Míguez A, Manghi P, Jones DS, LaCourse KD, Wu Y, McMahon EF, Park SN, Lim YK, Kempchinsky AG, Willis AD, Cotton SL, Yost SC, Sicinska E, Kook JK, Dewhirst FE, Segata N, Bullman S, Johnston CD. A distinct Fusobacterium nucleatum clade dominates the colorectal cancer niche. Nature. 2024.
Este artículo fue traducido de la versión original en inglés al español por Ángela María Carvajal con la revisión de Celeste Espina en coordinación con las escritoras actuales Joselyn Landazuri y Annabel Olson.