This story was originally published in English on March 21st, 2022.
"¿Cómo sucede que 1 + 1 se convierte en más de 2, o en más de 500?", se pregunta el Dr. Kevin Cheung, médico-científico y profesor adjunto del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, y miembro del Programa de cáncer de mama y ovario del Consorcio del cáncer (Cancer Consortium’s Breast & Ovary Cancer Program). "Cuando las células cancerosas se trasladan de manera individual tienen una pésima capacidad para hacer metástasis. Sin embargo, cuando el mismo número de células cancerosas se agrupa, adquieren una capacidad mucho mayor, de hasta 500 veces en [nuestro] trabajo, de hacer metástasis a distancia". Esta observación motivó a la Dra. Emma Wrenn, exalumna de posgrado en el laboratorio Cheung, a estudiar más de cerca los mecanismos que causan la metástasis. "La gran mayoría de las personas con cáncer mueren de cáncer metastásico que se ha extendido del tumor primario a otros órganos. Nuestro objetivo es comprender mejor este proceso a fin de diseñar terapias dirigidas específicamente a la metástasis para ayudar a estas personas", explica. La Dra. Wrenn dirigió al laboratorio Cheung en un estudio publicado en Cell en el que se descubrió que un modulador crucial de la metástasis podría encontrarse en los rincones entre las células.
En este estudio, el laboratorio Cheung exploró las causas de que los cúmulos de células tumorales tengan tanto éxito para producir metástasis. En primer lugar, separaron las células tumorales y dejaron que se reagruparan a su paso, midiendo mediante la secuenciación del ARN qué genes aumentaban en las distintas fases de la acumulación. A medida que formaban cúmulos, las células tumorales activaban oleadas secuenciales de genes con funciones únicas, que iban desde la migración celular y la cicatrización de heridas en las primeras olas hasta la replicación del ADN y el metabolismo en etapas posteriores. Los genes necesarios para la metástasis mediante cúmulo se identificaron al eliminar los genes individuales aumentados durante la primera ola de reagrupación y al inyectarles esos cúmulos de células tumorales a ratones para detectar metástasis. Con este método, el equipo de investigadores se centró en un gen específico: Al suprimir el factor de crecimiento epigen se eliminó casi por completo su potencial metastásico.
"Luego observamos estos cúmulos más de cerca con la microscopía electrónica avanzada y la microscopía de alta resolución disponibles en el [Fred] Hutch y lo que descubrimos fue realmente sorprendente", dijo el Dr. Cheung. "Había unas bolsas intercelulares entrelazadas o espacios intercelulares entre las células tumorales a los que nombramos nanoluminas". Según la Dra. Wrenn, "estas nanoluminas actúan como depósitos compartidos del factor de crecimiento epigen. Impedir que los cúmulos de células tumorales se expresen y compartan epigen permitió que se redujera su crecimiento in vitro e in vivo en gran medida; lo que sugiere que las nanoluminas y la señalización célula a célula que generan desempeñan una labor clave durante el crecimiento metastásico". El laboratorio Cheung descubrió que las células tumorales metastásicas vigilan constantemente su entorno y se comunican entre sí a través de factores de señalización como la epigen, pasando información de un lado a otro dentro de estos diminutos depósitos entre las células. Remover la epigen en las nanoluminas, tal como si se les arrancara una nota de papel de las "manos" a las células, destruyó su capacidad de comunicarse entre sí y, por tanto, su capacidad cooperativa de formar metástasis en otros tejidos.
El descubrimiento de las nanoluminas en los cúmulos de células tumorales de cáncer de mama es un gran paso tanto para la biología del cáncer como para las ciencias básicas. "Las células tumorales utilizan la señalización intercelular colectiva para promover la metástasis, sin duda en la fase de crecimiento, pero también es posible que durante etapas anteriores del proceso", afirma el Dr. Cheung. "Si las nanoluminas y la señalización colectiva se regulan de manera dinámica y por cuáles mecanismos son preguntas para las que se necesitarán nuevas herramientas moleculares, tecnologías y sistemas indicadores". "Tampoco sabemos si se trata de estructuras específicas del cáncer ", añadió la Dra. Wrenn. "Es posible que el tejido mamario normal en formación también utilice las nanoluminas para controlar su crecimiento, pero que estas sean aprovechadas o desreguladas en el cáncer para producir una proliferación descontrolada". Ahora que han descubierto y caracterizado brevemente estas nanoluminas, el equipo del laboratorio Cheung está ansioso por continuar su espeleología y relacionar sus resultados con posibles terapias contra el cáncer. "Es probable que las nanoluminas contengan una serie de factores que, tal vez como la epigen, participen en la señalización colectiva", afirmó el Dr. Cheung. "Ahora estamos haciendo el duro trabajo de definir a la nanolumina como diana de terapias dirigidas contra el cáncer y posiblemente como uno de los instigadores de la resistencia a la terapia".
El laboratorio Cheung agradece pertenecer al Consorcio del Cáncer, donde puede combinar sus conocimientos y experimentos de laboratorio con muestras donadas generosamente por personas con cáncer. La Dra. Wrenn afirma: "podemos avanzar mucho utilizando modelos de laboratorio como estirpes celulares y ratones modificados genéticamente, pero en última instancia necesitamos saber si lo que estamos estudiando es relevante para los seres humanos". Gracias a la colaboración con otros miembros del Consorcio del Cáncer de la Universidad de Washington y el SCCA (Seattle Cancer Care Alliance), pudimos generar un proceso para obtener muestras frescas de biopsias de cáncer de mama de pacientes con las que pudimos poner a prueba inmediatamente estas hipótesis. Este esfuerzo de colaboración, y la generosidad de quienes donaron sus tejidos, reforzaron enormemente la base científica de nuestro trabajo". El Dr. Cheung está de acuerdo en que el Consorcio del Cáncer ha contribuido con múltiples proyectos a largo plazo dentro del laboratorio, y añade "nos une el objetivo común de llegar al ' fin del cáncer'...[y] el Consorcio del Cáncer ha ayudado a fomentar el diálogo y las ideas nuevas sobre cómo combatir el cáncer de mama metastásico".
Este estudio recibió el apoyo del Department of Defense Breast Cancer Research Program, Burroughs Wellcome Fund Career Award for Medical Scientists, Breast Cancer Research Foundation, V Foundation, Phi Beta Psi Sorority, Seattle Translational Tumor Research, y Shared Resources del FHCRC/UW Cancer Consortium.
Los miembros del Consorcio del Cáncer Dr. Kevin Cheung, Dr. Habib Rahbar, y la Dra. Savannah Partridge contribuyeron a este trabajo.
ED Wrenn, A Yamamoto, BM Moore, Y Huang, M McBirney, AJ Thomas, E Greenwood, YF Rabena, H Rahbar, SC Partridge y KJ Cheung. 2020. Regulation of collective metastasis by nanolumenal signaling. Cell. 183: 395-410.
Este artículo fue traducido de la versión original en inglés al español por Ángela María Carvajal con la revisión de Adriana Nodal-Tarafa en coordinación con las escritoras actuales Joselyn Landazuri y Annabel Olson.