This story was originally published in English in August 2020.
Para detener a un virus persistente, se necesita a una científica persistente.
Hace diez años, el virólogo Dr. Keith Jerome del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, comenzó a explorar la idea de que las infecciones por los virus del herpes, que duran toda la vida, podrían curarse con las herramientas de corte de ADN de la terapia génica.
La investigación inicial mostró que estas técnicas podían eliminar pequeñas cantidades de virus inactivo, y el trabajo de mejorar los resultados recayó en la jefa de investigación científica del laboratorio del Dr. Jerome, la Dra. Martine Aubert. Hace cinco años, el equipo informó que habían dañado los genes del 2% al 4% del virus del herpes en ratones infectados. El trabajo de la Dra. Aubert demostró que la técnica podía ser viable, pero estaba muy lejos de ser una cura.
Sin embargo, ella persistió.
El 18 de agosto, el equipo dirigido por el Dr. Jerome y la Dra. Aubert publicó un artículo en la revista científica Nature Communications en el que mostró que, después de varias mejoras graduales en su método original, habían destruido hasta 95% del virus del herpes, que se ocultaba en ciertos grupos de células nerviosas de ratones.
"Esta es la primera vez que alguien ha podido entrar y en sí eliminar la mayoría del herpes en un cuerpo", dijo el Dr. Jerome, quien también encabeza investigaciones científicas sobre COVID-19 en Fred Hutch y la Universidad de Washington. "Es un enfoque de la terapia contra el herpes completamente distinto al que se había tenido hasta ahora".
— Dr. Keith Jerome, el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson
El virus del herpes oculto se desactiva con una inyección que encuentra a las células nerviosas infectadas y hace que elaboren enzimas especiales para cortar genes. Estas enzimas, funcionan como tijeras moleculares para cortar genes del virus del herpes en lugares específicos. Gran parte del esfuerzo detallado del equipo científico en los últimos cinco años se ha centrado en encontrar mejores formas de dirigirse a los grupos de células nerviosas infectadas e impedir la habilidad del virus para reparar de manera rápida los cortes a sus genes.
Mientras que la mayoría de las investigaciones sobre el herpes se han enfocado en inhibir la recurrencia (regreso) de síntomas dolorosos, el trabajo de la terapia génica de Fred Hutch aborda la causa principal de la reactivación: la presencia de virus inactivos en las células nerviosas infectadas.
"Espero que este estudio cambie el diálogo sobre la investigación del herpes y nos motive a pensar en la cura, en lugar de solo en el control del virus", dijo el Dr. Jerome.
Todavía falta mucho para que estos experimentos resulten en los primeros estudios clínicos de terapia génica para curar el herpes en los que participen personas. El Dr. Jerome calcula que serán al menos tres años.
El virus del herpes simple afecta a miles de millones de personas en todo el mundo. Según la Organización Mundial de la Salud, dos terceras partes de la población mundial menor de 50 años son portadoras del virus de herpes simple tipo 1, o HSV-1, que causa principalmente el herpes labial. También, 491 millones de personas de entre 15 y 49 años están infectadas con un virus de la misma familia, el HSV-2, que causa el herpes genital por transmisión sexual.
Aunque el fármaco antiviral aciclovir puede acabar con un brote de HSV-2, el virus perdura de por vida dentro de las células nerviosas infectadas y puede reactivarse. Esto provoca periodos repetidos con llagas dolorosas, en promedio, de dos a siete veces al año. Esta enfermedad a largo plazo es más común en personas de mayor edad. Menos del 1% de las personas adolescentes en Estados Unidos están infectadas, pero el número de infecciones aumenta al 21% de las personas de 40 años en adelante, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). La infección por HSV-2, no solo complica la vida sexual de las parejas, también aumenta la susceptibilidad de una persona al VIH, el virus que causa el SIDA.
La investigación sobre el herpes en el laboratorio que encabeza el Dr. Jerome hasta ahora es solo con HSV-1, pero el equipo científico está trabajando en formas de aplicar su éxito al HSV-2. El primer paso será repetir sus experimentos con HSV-2 en conejillos de indias. A diferencia de los ratones, los conejillos de indias sufren reactivaciones naturales de infecciones con el virus del herpes, al igual que los seres humanos
Muchos de los avances en la investigación de la cura del herpes de los últimos cinco años se deben a las mejoras en las herramientas de edición de genes. Primero, el equipo de investigación agregó conjuntos de distintas enzimas para el corte de genes. Entre más cortes hagan estas tijeras moleculares, es más difícil que el virus se recupere.
En segundo lugar, eligieron distintas cepas de virus inofensivos, transportadores de enzimas. Estos virus transportan mejor las herramientas para cortar ADN a los lugares del cuerpo donde se agrupan las células nerviosas infectadas.
“Han sido tres o cuatro años de trabajo, pero creo que la descripción que hicimos en el artículo es un gran paso”, dijo la Dra. Aubert. “Nos acerca a considerarlo realmente como un enfoque curativo. Nos da la luz verde".
Desde los primeros días de los experimentos, el equipo del Dr. Jerome aprendió a utilizar una enzima de corte, llamada "meganucleasa", que puede concentrarse en un segmento de ADN del herpes y cortar ambas hebras de su doble hélice. A pesar del "mega" en su nombre, esta enzima tijera es exageradamente pequeña, mide alrededor de la mitad de un anticuerpo: un tipo de proteína pequeña en forma de Y que nuestro sistema inmunitario usa para invadir y desactivar virus y bacterias.
El equipo logró sus primeros resultados prometedores hace años utilizando un solo tipo de meganucleasa, que resultó eficaz para cortar el ADN del virus del herpes, pero los resultados fueron de corta duración. El virus casi siempre podía aprovechar los programas de reparación del ADN de las propias células infectadas para reparar la rotura de su ADN. Esto sucedía debido a que los programas de reparación de ADN de las células infectadas no distinguen entre los genes del virus y los suyos.
Pero con el tiempo, el equipo de investigación descubrió que podían eliminar hasta el 90% del virus inactivo si combinaban dos o tres meganucleasas diferentes. Es simplemente más difícil reparar dos roturas que una. Con más ajustes, los resultados siguieron mejorando.
El equipo de investigación también perfeccionó sus métodos para transportar las tijeras moleculares a células nerviosas específicas. Desde el principio, el Dr. Jerome y sus colegas aprovecharon un virus hueco e inofensivo que se dirige a las proteínas en la superficie de las células nerviosas. Se le llama vector de virus adeno-asociado, o AAV (por sus siglas en inglés) y es el caballo de fuerza de la terapia génica. En este caso, se utiliza para transportar instrucciones genéticas a las células nerviosas infectadas. Lo anterior hace que las células nerviosas elaboren las meganucleasas.
“Inyectamos el vector AAV y él encuentra su camino”, dijo la Dra. Aubert.
El virus del herpes inactivo se oculta en agrupaciones de células nerviosas llamadas ganglios, y el equipo de investigación observó que algunos ganglios son más difíciles de alcanzar que otros. Con el paso de los años, descubrieron que algunas cepas de AAV son mejores que otras para encontrar ciertos tipos de grupos de nervios, y esto les ha ayudado a ajustar la selección de los virus de transporte, para que lleguen a las células infectadas en distintos lugares.
En sus experimentos con ratones, el equipo siguió mejorando sus resultados poco a poco, hasta reducir el 95% de la infección por el virus del herpes en un grupo visible de nervios. Utilizaron tres tipos de AAV diferentes, que transportaron una selección de dos meganucleasas distintas. El equipo espera seguir mejorando su capacidad para erradicar el virus, al seleccionar vectores que estén preparados para llegar a grupos de nervios más difíciles de alcanzar.
Mientras el equipo de Jerome Lab (laboratorio Jerome) se prepara para averiguar si su terapia génica puede bloquear el herpes genital, también están reorganizando su selección de virus vectores y meganucleasas, para dirigirlas a las células nerviosas infectadas por HSV-2. Están colaborando con el Dr. Barry Stoddard, un colega de Fred Hutch que se especializa en descubrir la estructura de las proteínas, para diseñar un conjunto de meganucleasas. Esperan que este conjunto funcione incluso mejor que el primero.
“Las tres enzimas que usan ya funcionan bastante bien, pero una no funciona tan bien como las otras”, dijo el Dr. Stoddard. "Estamos analizando la estructura y determinaremos algunos cambios para mejorar su desempeño".
Stoddard también hará cambios a las estructuras de las meganucleasas para que se ajusten mejor al HSV-2.
En su último artículo, el equipo evaluó el uso de la herramienta de corte de genes más nueva y glamorosa, la CRISPR-Cas9. Observaron algo un poco inesperado: que esta nueva herramienta de corte de precisión no funcionaba tan bien como sus meganucleasas. Una razón posible es que CRISPR es una molécula mucho más grande y las meganucleasas, que son muy pequeñas, son más fáciles de empacar y entregar a las células nerviosas.
El Dr. Stoddard dijo que las meganucleasas también pueden concentrarse con mayor precisión que CRISPR en sus genes objetivo. A CRISPR se le conoce por sus efectos "fuera del objetivo", es decir, porque corta el gen incorrecto. La ventaja de CRISPR es que se puede diseñar más rápido, mientras que fabricar las meganucleasas requiere más esfuerzo.
“Fabricar un nuevo CRISPR puede llevar un día. Se necesitan aproximadamente tres meses para fabricar una meganucleasa", mencionó el Dr. Stoddard.
Sin embargo, los hechos demuestran que al equipo de Jerome Lab le sobra paciencia. Su trayecto de 10 años mostró el potencial de la terapia génica para eliminar el herpes. Sin duda, en el camino que les queda por delante también se necesitará mucha paciencia y perseverancia.
La Dra. Aubert mencionó que, para ella, eso es natural.
"A mí, personalmente, no me gusta dejar las cosas sin terminar. Yo soy así", dijo.
La investigación contó con el apoyo de la Fundación Caladan y los Institutos Nacionales de Salud. Cellectis SA, con sede en París, proporcionó las meganucleasas que se utilizaron en los experimentos del artículo de Nature Communications mencionado.
Nota: El equipo científico de Fred Hutch participó en el desarrollo de estos descubrimientos, y es posible que Fred Hutch y las personas que integran su equipo científico se beneficien económicamente de este trabajo en el futuro.
This story was translated from the original English by Adriana Nodal-Tarafa with editing by Sergio Enciso.
¿Tiene alguna pregunta sobre la investigación del herpes de Fred Hutch? Consulte nuestra sección especial sobre Herpesvirus o comuníquese en HSV@fredhutch.org.
Sabin Russell es escritor de planta de Fred Hutchinson Cancer Center. Cubrió las ciencias médicas, la salud global y la economía de la atención de la salud durante dos décadas para San Francisco Chronicle, y escribió extensamente sobre enfermedades infecciosas, incluido el VIH / SIDA. Fue becario de Knight Science Journalism en el MIT y escritor independiente para el New York Times y Health Affairs.
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